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Daniela56
Utente Master
Regione: Lazio
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Città: Roma
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 Inserito il - 29/01/2008 : 00:15:19
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S. Di Giovanni ? S. Cannoni ? S. Romano ? A. Gazharyan G. Ristori ? M. Salvetti
Neurologia e Centro Neurologico Terapia Sperimentale
Ospedale S. Andrea - Universit? degli Studi di Roma ?La Sapienza?
Via di Grottarossa 1035-1039, I-00189 Roma, Italia
e-mail: marco.salvetti@uniroma1.it
Introduzione
? ormai chiaro come la patogenesi della sclerosi multipla(SM) abbia una doppia componente: quella infiammatoria/demielinizzante e quella neurodegenerativa/assonale.
? importante osservare come queste due componenti,
siano strettamente interconnesse a livello meccanicistico
nello sviluppo del danno del sistema nervoso centrale(SNC).
?, infatti, sempre pi? evidente come le lesioni
demielinizzante e assonale coesistano e coinvolgano multipli tipi cellulari del SNC e del sistema immunitario.
Comprendere la regolazione a livello molecolare di questo complesso ed eterogeneo network di cellule appare importante per la comprensione della patogenesi della SM.
Le neurotrofine sono importanti nella differenziazione, migrazione, proliferazione e attivazione delle cellule del SNC ma anche di quelle del sistema immunitario.
Potrebbero quindi avere un ruolo nella patogenesi della SM oltre a possedere un potenziale terapeutico pi? o meno diretto.
Propriet? generali delle neurotrofine nel sistema nervoso e immunitario
Le classiche e meglio caratterizzate neurotrofine includono l?NGF, il BDNF, l?NT-3, e l?NT-4/5.
Sono peptidi omodimeri, che contengono una regione ricca in cisteine al centro della molecola, e doppi siti di legame per i propri recettori che appartengono alla famiglia delle tirosin chinasi (TRKs, A, B, C, ad alta affinit? e un corecettore p75a bassa affinit? di legame) [1].
Importanti sono anche altri fattori trofici pi? recentemente caratterizzati: il GDNF, le citokine neuropoietiche il CNTF e il LIF e il IGF-1 [2?4].
Le neurotrofine promuovono e regolano la differenzazione e la specializzazione fenotipica cellulare, selezionando cellule destinate a sopravvivere da altre commissionate a morire.
Nel sistema nervoso, svolgono una funzione essenziale anche nelle cellule mature, in particolare su neuroni e oliogodendrociti, regolando gli adattamenti plastici che fanno seguito a vari stimoli di stress in condizioni primariamente infiammatorie o degenerative.
Le neurotrofine sono generalmente pro-sopravvivenza interagendo con i recettori TRKs, ma possono attivare la morte cellulare in specifiche situazioni mediante la attivazione del co-recettore p75 [5, 6]; regolano l?espressione dei neurotrasmettiori e dei loro recettori, influenzando fortemente la attivit? sinaptica [7,8]; controllano il trofismo e la sopravvivenza delle cellule gliali e ne regolano la risposta al danno in termini di proliferazione e di rilascio di chemochine [9, 10].
Le neurotrofine e recettori correlati sono espressi nei neuroni, negli oligodendrociti e astrociti, ma anche nella microglia, nei monociti e nei linfociti T e B.
Recettori TRKse p75 per NGF e BDNF sono presenti sia sui linfociti che sui macrofagi.
Nei linfociti B e T, il NGF pu? influenzare la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione, e la produzione di immunoglobuline. Nei macrofagi pu? contribuire alla regolazione della presentazione antigenica e della migrazione in condizioni di attivazione del sistema immune.
Ruolo delle neurotrofine nel danno infiammatorio e degenerativo nella sclerosi multipla: un ponte tra il sistema nervoso e immunitario.
La prima neurotrofina ad essere stata localizzata nelle placche di demielinizzazione e perdita assonale in pazienti affetti da SM ? il BDNF.
Sia il BDNF, sia il suo recettore TRK B sono espressi negli infiltrati immunitari, in par-ticolare nei linfociti T e nei macrofagi, cos? come negli astrociti reattivi e nei neuroni circostanti.
In condizioni fisiologiche i livelli di BDNF sono molto pi? abbondanti nei neuroni che negli altri tipi cellulari, mentre nelle lesioni infiammatorie BNDF viene attivato sia nei neuroni che nelle cellule infiammatorie e gliali.
Un?alta espressione di TRK B ? anche rilevabile in assoni danneggiati intorno alle placche [11, 12].
TRK A, che ? recettore primariamente per il NGF, ? espresso nelle cellule infiammatorie delle lesioni, suggerendo un ruolo distinto da quello del BDNF [13]. Anche il recettore p75 ? espresso ad alti livelli negli oligodendrociti maturi e immaturi, cos? come in macrofagi e microglia a livello delle placche infiammatorie attive [14, 15].
Il possibile ruolo negli oligodendrociti pu? essere quello di indurre morte cellulare, eliminando le cellule danneggiate (oligodendrociti maturi), e di promuovere la selezione di nuove cellule dagli oligodendrociti immaturi.
In questo contesto, ? dimostrato come il NT-3 eBDNF possano promuovere la sopravvivenza degli oligodendrociti e supportare il processo di rimielinizzazione[16].
Allo stesso tempo, queste neurotrofine hanno un ruolo protettivo pro-trofico e pro-sopravvivenza in popolazioni neuronali che sono tipicamente coinvolte nel danno tissutale della SM [17, 18].
? molto interessante rilevare che le neurotrofine sono
altamente espresse intorno agli assoni durante le fasi attive
di demielinizzazione e ci? fa pensare che possano mediare
un tentativo di limitare il danno assonale e demielinizzante,
rinforzando il supporto trofico.
Altra ipotesi ? che medino la comunicazione di segnali tra il tessuto nervoso e le cellule immuni. Nelle placche croniche con maggiore componente degenerativa assonale l?espressione delle neurotrofine ? fortemente ridotta, ma non ? chiaro se sia la riduzione dei fattori trofici a provocare la degenerazione o se sia la degenerazione a causare una carenza di attivit? trofica [12].
L?NGF promuove la sopravvivenza e la differenziazione
degli oligodendrociti attivando il recettore TRK A, ma sembra anche essere particolarmente importante nella regolazione della risposta immune, in particolare sui macrofagi e la microglia.
Infatti, l?NGF riduce la capacit? di presentare l?antigene MHC di classe II da parte della microglia, e inibisce la espressione di molecole co-stimolatorie, quali ilCD40 e il B7.1 [19]. Nell?encefalite allergica sperimentale(EAE), il modello animale pi? usato per studiare la SM, l?NGF limita la proliferazione e la migrazione dei linfociti emonociti attraverso la barriera ematoencefalica e inibisce la produzione di citochine infiammatorie quali l?interferon-gamma, favorendo uno shift verso citochine quali la IL-10[20?22].
Studi pilota nella EAE hanno dimostrato che, oltre all?NGF, anche la somministrazione di IGF-1, sia intraventricolare che sistemica, ha influenza protettiva agendo primariamente sulla risposta immunitaria, mentre la somministrazione di LIF o CNTF ha prevalentemente funzione trofica e pro-sopravvivenza, rispettivamente, sugli oligodendrociti e sui neuroni e limita il danno cronico della malattia[23?26].
Dunque, diverse classi di fattori trofici hanno funzioni pi? o meno selettive verso la immunomodulazione overso la protezione e riparazione del danno cerebrale primario.
Significativamente, l?NGF risulta anche essere aumentato nella fase attiva della malattia nel liquido cefalorachidiano nei pazienti oltre che nella EAE.
? possibile che tale incremento possa rappresentare una risposta compensatoria atta a limitare l?attivazione della risposta immune.
Recentemente ? stata stabilita un associazione tra la terapia con interferon beta e l?aumento di produzione di NGF da parte di linfociti T attivati ottenuti da pazienti trattati verso pazienti non trattati; questa osservazione potrebbe suggerire una nuova azione immunomodulatoria e forse trofica dell?interferone beta attraverso la stimolazione dell?NGF.
Neurol Sci (2005) 26:S311?S313
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