Tutti i Forum  Forum ENTRISOLOSESORRIDI  Metodi di cura e terapie per la SM  Fattori trofici e sclerosi multipla

Nota: Devi essere registrato per poter inserire un messaggio.
Per registrarti, clicca qui. La Registrazione è semplice e gratuita!

Larghezza finestra: 640 x 480 800 x 600 1024 x 768 1280 x 1024 Nome Utente: Password: Modo: Base  Aiuto  Finestra  Formato: Carattere Andale Mono Arial Arial Black Book Antiqua Century Gothic Comic Sans MS Courier New Georgia Impact Lucida Console Script MT Bold Stencil Tahoma Times New Roman Trebuchet MS Verdana   Grandezza 1 2 3 4 5 6   Colore Nero Rosso Giallo Rosa Verde Arancione Viola Blu Beige Bordò Verde Oliva Blu Marino Marrone Verde Limone Icona Messaggio:                             Messaggio:   * Il codice HTML è OFF * Il Codice Forum è ON Faccine Seleziona altre faccine [quote]Messaggio di Daniela56 [br][green]S. Di Giovanni ? S. Cannoni ? S. Romano ? A. Gazharyan G. Ristori ? M. Salvetti Neurologia e Centro Neurologico Terapia Sperimentale Ospedale S. Andrea - Universit? degli Studi di Roma ?La Sapienza? Via di Grottarossa 1035-1039, I-00189 Roma, Italia e-mail: marco.salvetti@uniroma1.it [/green] [b]Introduzione[/b] [blue][b]? ormai chiaro come la patogenesi della sclerosi multipla(SM) abbia una doppia componente: quella infiammatoria/demielinizzante e quella neurodegenerativa/assonale. [/b][/blue] ? importante osservare [b]come queste due componenti, siano strettamente interconnesse a livello meccanicistico nello sviluppo del danno del sistema nervoso centrale[/b](SNC). ?, infatti, sempre pi? evidente come le lesioni demielinizzante e assonale coesistano e coinvolgano multipli tipi cellulari del SNC e del sistema immunitario. Comprendere la regolazione a livello molecolare di questo complesso ed eterogeneo network di cellule appare importante per la comprensione della patogenesi della SM. Le neurotrofine sono importanti nella differenziazione, migrazione, proliferazione e attivazione delle cellule del SNC ma anche di quelle del sistema immunitario. Potrebbero quindi avere un ruolo nella patogenesi della SM [b]oltre a possedere un potenziale terapeutico pi? o meno diretto.[/b] [b][red]Propriet? generali delle neurotrofine nel sistema nervoso e immunitario [/red][/b] Le classiche e meglio caratterizzate neurotrofine includono [b]l?NGF, il BDNF, l?NT-3, e l?NT-4/5[/b]. Sono peptidi omodimeri, che contengono una regione ricca in cisteine al centro della molecola, e doppi siti di legame per i propri recettori che appartengono alla famiglia delle tirosin chinasi (TRKs, A, B, C, ad alta affinit? e un corecettore p75a bassa affinit? di legame) [1]. Importanti sono anche altri fattori trofici pi? recentemente caratterizzati: il GDNF, le citokine neuropoietiche il CNTF e il LIF e il IGF-1 [2?4]. Le neurotrofine promuovono e regolano la differenzazione e la specializzazione fenotipica cellulare, selezionando cellule destinate a sopravvivere da altre commissionate a morire. Nel sistema nervoso, svolgono una funzione essenziale anche nelle cellule mature, in particolare su neuroni e oliogodendrociti, regolando gli adattamenti plastici che fanno seguito a vari stimoli di stress in condizioni primariamente infiammatorie o degenerative. [b]Le neurotrofine sono generalmente pro-sopravvivenza [/b]interagendo con i recettori TRKs, ma possono attivare la morte cellulare in specifiche situazioni mediante la attivazione del co-recettore p75 [5, 6]; regolano l?espressione dei neurotrasmettiori e dei loro recettori, influenzando fortemente la attivit? sinaptica [7,8]; controllano il trofismo e la sopravvivenza delle cellule gliali e ne regolano la risposta al danno in termini di proliferazione e di rilascio di chemochine [9, 10]. Le neurotrofine e recettori correlati sono espressi nei neuroni, negli oligodendrociti e astrociti, ma anche nella microglia, nei monociti e nei linfociti T e B. Recettori TRKse p75 per NGF e BDNF sono presenti sia sui linfociti che sui macrofagi. Nei linfociti B e T, il NGF pu? influenzare la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione, e la produzione di immunoglobuline. Nei macrofagi pu? contribuire alla regolazione della presentazione antigenica e della migrazione in condizioni di attivazione del sistema immune. [red][b]Ruolo delle neurotrofine nel danno infiammatorio e degenerativo nella sclerosi multipla: un ponte tra il sistema nervoso e immunitario.[/b] [/red] La prima neurotrofina ad essere stata localizzata nelle placche di demielinizzazione e perdita assonale in pazienti affetti da SM ? il [blue][b]BDNF[/b][/blue]. Sia il BDNF, sia il suo recettore [blue][b]TRK B[/b][/blue] sono espressi negli infiltrati immunitari, in par-ticolare nei linfociti T e nei macrofagi, cos? come negli astrociti reattivi e nei neuroni circostanti. In condizioni fisiologiche i livelli di BDNF sono molto pi? abbondanti nei neuroni che negli altri tipi cellulari, mentre nelle lesioni infiammatorie BNDF viene attivato sia nei neuroni che nelle cellule infiammatorie e gliali. Un?alta espressione di TRK B ? anche rilevabile in assoni danneggiati intorno alle placche [11, 12]. TRK A, che ? recettore primariamente per il NGF, ? espresso nelle cellule infiammatorie delle lesioni, suggerendo un ruolo distinto da quello del BDNF [13]. Anche il recettore p75 ? espresso ad alti livelli negli oligodendrociti maturi e immaturi, cos? come in macrofagi e microglia a livello delle placche infiammatorie attive [14, 15]. [blue]Il possibile ruolo negli oligodendrociti pu? essere quello di indurre morte cellulare, eliminando le cellule danneggiate (oligodendrociti maturi), e di promuovere la selezione di nuove cellule dagli oligodendrociti immaturi[/blue]. [b]In questo contesto, ? dimostrato come il NT-3 eBDNF possano promuovere la sopravvivenza degli oligodendrociti e supportare il processo di rimielinizzazione[/b][16]. Allo stesso tempo, [blue][b]queste neurotrofine hanno un ruolo protettivo pro-trofico e pro-sopravvivenza in popolazioni neuronali che sono tipicamente coinvolte nel danno tissutale della SM [/b][/blue][17, 18]. [blue][b]? molto interessante rilevare che le neurotrofine sono altamente espresse intorno agli assoni durante le fasi attive di demielinizzazione e ci? fa pensare che possano mediare un tentativo di limitare il danno assonale e demielinizzante, rinforzando il supporto trofico.[/b][/blue] Altra ipotesi ? che medino la comunicazione di segnali tra il tessuto nervoso e le cellule immuni. Nelle placche croniche con maggiore componente degenerativa assonale l?espressione delle neurotrofine ? fortemente ridotta, ma non ? chiaro se sia la riduzione dei fattori trofici a provocare la degenerazione o se sia la degenerazione a causare una carenza di attivit? trofica [12]. L?NGF promuove la sopravvivenza e la differenziazione degli oligodendrociti attivando il recettore TRK A, ma sembra anche essere particolarmente importante nella regolazione della risposta immune, in particolare sui macrofagi e la microglia. Infatti, l?NGF riduce la capacit? di presentare l?antigene MHC di classe II da parte della microglia, e inibisce la espressione di molecole co-stimolatorie, quali ilCD40 e il B7.1 [19]. Nell?encefalite allergica sperimentale(EAE), il modello animale pi? usato per studiare la SM, l?NGF limita la proliferazione e la migrazione dei linfociti emonociti attraverso la barriera ematoencefalica e inibisce la produzione di citochine infiammatorie quali l?interferon-gamma, favorendo uno shift verso citochine quali la IL-10[20?22]. Studi pilota nella EAE hanno dimostrato che, oltre all?NGF, anche la somministrazione di IGF-1, sia intraventricolare che sistemica, ha influenza protettiva agendo primariamente sulla risposta immunitaria, mentre [b]la somministrazione di LIF o CNTF ha prevalentemente funzione trofica e pro-sopravvivenza, rispettivamente, sugli oligodendrociti e sui neuroni e limita il danno cronico della malattia[/b][23?26]. Dunque,[b] diverse classi di fattori trofici hanno funzioni pi? o meno selettive verso la immunomodulazione overso la protezione e riparazione del danno cerebrale primario[/b]. Significativamente, l?NGF risulta anche essere aumentato nella fase attiva della malattia nel liquido cefalorachidiano nei pazienti oltre che nella EAE. [b]? possibile che tale incremento possa rappresentare una risposta compensatoria atta a limitare l?attivazione della risposta immune.[/b] [blue][b]Recentemente ? stata stabilita un associazione tra la terapia con interferon beta e l?aumento di produzione di NGF da parte di linfociti T attivati ottenuti da pazienti trattati verso pazienti non trattati; questa osservazione potrebbe suggerire una nuova azione immunomodulatoria e forse trofica dell?interferone beta attraverso la stimolazione dell?NGF[/b][/blue]. [green]Neurol Sci (2005) 26:S311?S313[/green] [/quote]    Allega file   Clicca qui per inserire la tua firma nel messaggio.